La podophyllotoxine, lignane d’origine naturelle, est un bon inhibiteur de la polymérisation de la tubuline qui présente des propriétés antitumorales mais est trop toxique pour être utilisée en thérapeutique par voie générale. Dans le but d’obtenir des analogues moins toxiques, divers hétérolignanes ont été préparés. Nous présentons la synthèse et les premiers résultats pharmacologiques d’une nouvelle série d’azalignanes : les 4-aza-2,3-didéhydropodophyllotoxines (dihydropyrrole [3,4-b]quinoléin-1-ones). La synthèse que nous avons mise au point est rapide et permet d’accéder à des composés diversement substitués. Elle se fait en une étape à partir de trois composants : une aniline, un aldéhyde aromatique et une β-dicétone cyclique. Le chef de file de notre série, la 4-aza-2,3-didéhydropodophyllotoxine, est extrêmement cytotoxique sur des lignées de cellules tumorales, active in vivo chez la souris. Comme la podophyllotoxine, elle inhibe la polymérisation de la tubuline et est sans action sur la dépolymérisation.

Podophyllotoxin, a natural lignan, is a good inhibitor of tubulin polymerization with antitumoral properties but it is too toxic for therapeutic use. In order to obtain less toxic drugs, several heterolignans have been prepared. We presented the synthesis and preliminary pharmacological properties of 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxins (dihydropyrrole [3,4-b]quinolin-1-ones), a new azalignan series. A straightforward synthesis was described according to a multicomponent reaction in a one-pot procedure. Starting from an aniline, an aromatic aldehyde, and a cyclic β-diketone, many substituted analogues could be prepared. Our lead, the 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin, is extremely cytotoxic on various tumor cell lines, active in vivo on murine tumors. Like podophyllotoxin, this drug inhibits microtubule assembly without any effect on depolymerization.